1925 yılında Sultan II. Bayezid Külliyesi'nin medrese binasının iki odasında toplanan az sayıda arkeolojik eser ile İlhanlı Dönemi mumyaları bir araya getirilerek önce bir ''Müze Deposu'' oluşturulmuştur. Eser sayılarının çoğalmasıyla sergilenecek yeni mekanlara ihtiyaç duyulmuştur. Bu nedenle eserler, 1962 yılında Selçuklu Dönemi eserlerinden Gökmedrese Camii'ne taşınmıştır.
Müze, 22 Mart 1977 yılında yeni yapılan bugünkü modern binasına taşınmıştır. Daha sonra yeniden düzenlenmiş ve tüm eserler kronolojik sıraya göre sergilenerek 1980'de hizmete açılmıştır.
Amasya Müzesi 13 ayrı medeniyete ait zengin Arkeolojik Eserler Salonu, yöresel el sanatları ve yaşam kültürünün tanıtıldığı Etnografik Eserler Salonu ile İlhanlı Beyliği Dönemi'ne ait mumyaların müze bahçesindeki I.Mesud türbesi içinde sergilendiği Mumyalar Salonu olmak üzere 3 bölümden oluşmaktadır. Büyük boyutlu taş eserler müze bahçesinde açık havada sergilenmektedir.
Amasya Müzesi Birimleri; Şehzadeler Müzesi, Milli Mücadele Müzesi, Hazeranlar Konağı Müzesi.